LA DERMATITE ERPETIFORME




La dermatite erpetiforme è una dermatite eruttiva, benigna, che colpisce i bambini e i giovani adulti, clinicamente polimorfa, a decorso cronico recidivante, associata nella maggior parte dei casi ad una enteropatia da glutine di cui rappresenterebbe una manifestazione atipica anche in assenza di una sintomatologia gastrointestinale.

La celiachia infatti non ha una presentazione clinica uniforme, ma accanto alla forma classica, può esistere un forma asintomatica (silente) o può presentarsi con una sintomatologia extraintestinale (atipica) che può sfuggire alla diagnosi.

Le manifestazioni atipiche con cui una celiachia può manifestarsi possono essere di ordine nutrizionale (anemia, ipostaturalità) o immunitarie (la dermatite erpetiforme, l’epatite, la displasia dello smalto dentario, il diabete ed altre), che rappresenterebbero una conseguenza diretta o comunque favorita, di una celiachia non adeguatamente e tempestivamente trattata.

 

 


Storia

La prima volta che fu utilizzato il termine di “Dermatite erpetiforme” era il 1884, quando un medico di Filadelfia, Louis Adolphus Dühring, raggruppò sotto questo termine diverse dermatosi caratterizzate da lesioni vescico-bollose disposte in maniera figurata. Nel 1888 a Parigi, Jean Louis Brocq descrisse forme simili, e le denominò “dermatite polimorfa pruriginosa”. Negli anni a seguire ci fu un lungo scontro tra la scuola anglosassone e la scuola francese a causa della grande varietà di quadri clinici caratterizzati da lesioni vescico-bollose, differenti non solo per le modalità d’insorgenza, ma anche per il tipo di evoluzione più o meno grave. 

Solo nel 1943, le osservazioni di Civatte sul fenomeno dell’acantolisi, che portarono all’individuazione del pemfigo e quelle di Lever, che differenziarono il pemfigoide, diedero un enorme contributo.

Con la scoperta dei sulfamidici ed il loro utilizzo Costello dimostrò nel 1940 che la sulfapiridina era in grado di controllare la dermatite erpetiforme, ma non il pemfigo o il pemfigoide.

La vera svolta si ebbe solo negli anni ‘60 con l’avvento dell’immunologia applicata alla cute, nel 1960 Piérard, Whimster e Mac Vicar osservarono la presenza di microascessi di neutrofili nel derma papillare, nel 1967 Cormane dimostrò la presenza di depositi granulari di immunoglobuline nella GDE e nel 1968 Van der Meer dimostrò che queste immunoglobuline erano di classe IgA.

Nello stesso periodo diversi studiosi come Marks, Alexander e Fry dimostrarono un’associazione pressoché costante con la malattia cieliaca, e nel 1972 Katz dimostrò la somiglianza genetica tra le due malattie.


Epidemiologia

La dermatite erpetiforme è una patologia rara, la più rara tra le malattie bollose, ha una incidenza variabile nelle diverse casistiche compresa tra 11,4 e 19,6 casi per 100 mila abitanti.

Il tasso d’incidenza tiene conto di diversi fattori:

il fattore razziale - la razza bianca è più colpita della razza negra;

il fattore genetico - legato alla presenza di particolari antigeni di istocompatibilità, come si vedrà in seguito;

i fattori alimentari - legati alle modalità di introduzione del glutine nella dieta, sia come precocità che come quantità.

Nei paesi dove il glutine è aggiunto nei latti di seguito e quindi viene introdotto nella dieta già dal quinto mese in grandi quantità, si ha un’elevata incidenza di celiachia con presentazione classica, nei paesi dove la somministrazione di glutine 

ai lattanti è molto più cauta, l’incidenza della malattia celiaca è inferiore, e prevale la diagnosi in bambini più grandi o negli adulti con sintomatologia atipica.

Per tali motivi è più frequente in alcune aree geografiche come l’Irlanda, l’Inghilterra, la Scandinavia, e la Svezia . In Italia non è frequentissima, esiste una discreta variabilità regionale, con una maggiore incidenza al nord.

La distribuzione nei due sessi appare differente a seconda della fascia d’età colpita.

Nei bambini il range d’incidenza è tra da 2 a 13 anni con un picco a 4 anni, una frequenza maggiore nelle femmine, con un rapporto M/F di 1:2, e rappresenta la dermatosi bollosa più frequente.

Negli adulti la frequenza massima è tra i 20 ed i 50 anni con un rapporto M/F di 2:1. 


Eziologia

Come precedentemente detto la dermatite erpetiforme sia nel bambino che nell’adulto si associa nell’80% dei casi ad una enteropatia glutine dipendente che nella maggior parte dei casi appare meno grave della malattia celiaca isolata, ed è spesso limitata ad un breve tratto dell’intestino tenue.

Nell’adulto è spesso asintomatica, un malassorbimento con diarrea è infatti presente in meno del 5% dei casi e nel 20-30% dei casi si osserva un test allo xiloso anomalo, nel bambino si associa a dolori intestinali nel 38% dei casi, ridotta crescita ponderale nel 15% dei casi e deficit staturali nell’11%.

L’insorgenza di una dermatite erpetiforme o di una malattia celiaca è legata alla presenza di particolari antigeni di istocompatibilità.

Durante gli anni ‘70 si era documentato un’associazione della dermatite erpetiforme con gli HLA di classe I, in particolare con gli aplotipi A1 e B8, che erano stati riscontrati in una percentuale variabile tra il 60 e l’87%. Tanto che in 

Giappone dove l’aplotipo HLA-B8, rappresenta meno del 2%, la malattia risulta pressoché sconosciuta.

Attualmente si è documentato che gli antigeni HLA di classe II sono ancora più frequentemente associati alla malattia.

L’aplotipo più probabilmente in grado di condizionare la suscettibilità alla malattia è il DQW2, presente nel 99-100% dei casi di dermatite erpetiforme contro il 40% dei controlli.

L’aplotipo DR3 nel 91%, contro il 28% dei controlli ed il DPW1 nel 39% dei pazienti contro l’11%

Recenti studi hanno inoltre proposto un eventuale ruolo eziologico di alcuni adenovirus, come verrà brevemente esaminato in seguito.


Patogenesi

La patogenesi della dermatite erpetiforme, così come quella della malattia celiaca non appaiono ancora ben definite. L’ipotesi patogenetica attualmente più accreditata inquadra la dermatite erpetiforme come una malattia da alterata immunoregolazione che coinvolge primitivamente il digiuno ed è caratterizzata da un’alterata produzione di IgA contro gli antigeni del glutine, in soggetti geneticamente predisposti.

Gli studi immunopatologici sulla dermatite erpetiforme hanno evidenziato la presenza, nell’85-90% dei pazienti di un deposito granulare di IgA localizzato alla giunzione dermo-epidermica, alla sommità delle papille dermiche; nel 10-15% dei casi questo deposito era di tipo lineare, ancora più raro era il reperto di un deposito diffusamente distribuito su tutta la giunzione con particolare accentuazione a livello delle papille.

Attualmente si sa che il reperto immunopatologico caratteristico della dermatite erpetiforme è la presenza di depositi granulari di IgA, la presenza di depositi lineari è invece caratteristica della “dermatosi a IgA lineari”, patologia completamente differente.

Nel 20% dei casi insieme alle IgA sono presenti IgM sempre a disposizione granulare, eccezionale è l’associazione con le IgG.

Questi depositi di IgA sono presenti sia su cute normale che su cute perilesionale, e questo rappresenta un dato estremamente caratteristico.

Attraverso diversi studi si è cercato di caratterizzare queste immunoglobuline; si è visto che le IgA presenti alla giunzione sono quasi sempre IgA1, solo raramente IgA2, sono di tipo policlonale (montano catene leggere sia κ che λ), sono in prevalenza monomeriche. Per tali motivi si era escluso, in passato, che le IgA presenti nella dermatite erpetiforme fossero di tipo secretivo e quindi di derivazione intestinale. Recenti studi hanno però evidenziato la presenza della componente secretoria J, che non è stata confermata da tutti gli autori, questo 

metterebbe nuovamente in primo piano la possibile natura secretiva delle IgA, ed il fatto che prevalgano sia a livello cutaneo che intestinale le IgA1 rispetto alle IgA2 sarebbe da ricondurre ad un loro alterato rapporto nei pazienti con dermatite erpetiforme.

Da circa dieci anni, tramite la microscopia elettronica, è stata inoltre precisata la localizzazione delle IgA a livello cutaneo, che sarebbe in rapporto con le strutture fibrillari della membrana basale. Di recente si è visto che sarebbero associate ad una glicoproteina di 350 KD detta fibrillina, documentata in associazione con microfibrille di elastina e con le microfibrille di 10 nm di diametro della regione sublamina densa.

Gli studi di immunofluorescenza indiretta hanno cercato di mettere in evidenza l’eventuale presenza di anticorpi circolanti IgA contro la membrana basale, che non sono stati mai riscontrati, nonostante l’uso di tecniche di immunofluorescenza più sensibili come la split skin. Questo dato suggerisce diverse ipotesi: è possibile che gli antigeni, o le strutture alle quali le IgA si legano, non siano presenti su cute normale; che questo legame non sia riproducibile in vitro; oppure che le tecniche fino ad ora utilizzate siano scarsamente sensibili.

L’immunofluorescenza indiretta ha però dimostrato la presenza di una serie di anticorpi ed immunocomplessi presenti in circolo, alcuni sprovvisti di significato diagnostico come gli Ab anti-mucosa gastrica, ritrovati nel 10-25% dei pazienti con dermatite erpetiforme, gli Ab anti-microsomi tiroidei, ritrovati nel 20%, e gli anticorpi anti-nucleo, altri più strettamente correlati ad alcune caratteristiche clinico evolutive della malattia ed in particolare con l’interessamento digiunale (Ab anti-reticolina, anti-gliadina, anti-endomisio).


Anticorpi anti-reticolina (ARA)

Sono anticorpi rivolti contro antigeni non ancora identificati espressi dal connettivo reticolare argirofilo di alcuni organi come il fegato, il rene e lo 

stomaco, secondo l’aspetto morfologico all’immunofluorescenza si distinguono cinque tipi.

Questi anticorpi non sono specifici né della dermatite erpetiforme né della malattia celiaca; sono stati infatti trovati in bassa percentuale in soggetti con artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, nei tossicodipendenti, e nel 4,5 % dei soggetti sani.

Nella dermatite erpetiforme gli ARA IgG si riscontrano nel 17-30% dei casi e la loro frequenza ed il loro titolo si correla al grado di interessamento patologico intestinale e all’ingestione di glutine, anche se si ritrovano in molte altre malattie immunologiche compreso il pemfigo.

Gli ARA IgA sembrerebbero molto più specifici in quanto evidenziati solo nella dermatite erpetiforme e nella malattia celiaca in percentuale più elevata delle IgG, dal 25 al 80% dei casi, scompaiono dopo qualche settimana di dieta priva di glutine e ricompaiono dopo carico di glutine. Questi anticorpi comparirebbero in seguito al danno intestinale, ma non ne sarebbero la causa.


Anticorpi anti-gliadina

Le gliadine sono polipeptidi di PM compreso tra 30 e 70 KD e sono le vere responsabili dell’attività lesiva sulla mucosa intestinale sia nella dermatite erpetiforme che nella celiachia.

In base alla motilità elettroforetica vengono suddivise in quattro classi, α, β, γ e δ, ciascuna delle quali ulteriormente purificabile.

La frazione maggiormente responsabile dell’attività lesiva sulla mucosa intestinale è la gliadina A principale costituente dell’α−gliadina. di questa sottofrazione si conosce la sequenza aminoacidica, e si ritiene che la tossicità sia legata alla sequenza N-terminale.

Questa sequenza ha mostrato una spiccata analogia strutturale con la proteina E16 dell’adenovirus 12, un virus normalmente isolabile nell’intestino umano, si è 

visto infatti che anticorpi contro la proteina E16 cross-reagiscono con la A-gliadina.

Inoltre si è visto che la gliadina è capace di legare glicoproteine ad alto peso molecolare come il mannosio, si è supposto che si possa legare i residui oligosaccaridici dell’orletto striato delle cellule intestinali e alla stessa reticolina, rendendole immunogene e quindi contribuendo al danno tissutale.

Sono stati descritti anticorpi anti-gliadina di classe IgG ed IgA.

I primi sarebbero presenti in un alta percentuale dei pazienti con dermatite erpetiforme (60-80% dei casi) e quasi nel 100% dei pazienti con celiachia, in rapporto all’ingestione di glutine. Vengono però riscontrati in elevatissima percentuale anche nel pemfigoide bolloso (75%) e nel pemfigo (78%).

Gli anticorpi IgA vengono ritrovati in percentuale minore (20-60%), sono dotati di maggiore specificità, non essendo dimostrabili nelle altre malattie bollose, anche se sono presenti nel 4% dei soggetti sani.

Questi anticorpi sarebbero secondari alla lesione intestinale, poiché il loro titolo si riduce e scompare in seguito a dieta priva di glutine.


Anticorpi anti-endomisio

Sono anticorpi appartenenti alla classe delle IgA rivolti contro componenti antigeniche del connettivo reticolare che circonda la muscolatura liscia dei primati. Sono presenti nel 100% dei pazienti con malattia celiaca in fase di attività e nel 70% dei pazienti con dermatite erpetiforme. Sono anticorpi estremamente specifici, non sono infatti stati descritti in altre malattie gastroenteriche o bollose.

Questi anticorpi rappresentano il marker dell’enteropatia glutine-sensibile, il loro titolo è tanto più alto quanto più grave è l’enteropatia, ed è correlato all’entità dell’interessamento intestinale, e la dieta priva di glutine protratta per più di un anno porta alla sua scomparsa.

Il dato interessante e che in seguito alla reintroduzione del glutine nella dieta, gli anticorpi anti-endomisio ricompaiono in un periodo compreso tra due settimane e tre mesi, mentre le lesioni intestinali sono istologicamente evidenziabili solo dopo dieci mesi, quindi la comparsa in circolo di tali anticorpi sarebbe un evento molto precoce.

Immunocomplessi circolanti

Nella dermatite erpetiforme sono evidenziabili immunocomplessi circolanti IgG, ma soprattutto IgA, in percentuale variabile dal 25% al 100% a seconda della metodica usata.

Questi ultimi si ritrovano in concentrazione elevata ma la loro presenza ed il loro titolo non sembra correlato all’andamento della malattia; aumentano dopo poche ore dall’ingestione di glutine, vengono trovati anche nei pazienti con enteropatia glutine-sensibile senza depositi cutanei di IgA, per cui non sembrano giocare un ruolo nella patogenesi.


Meccanismo patogenetico

Attualmente il meccanismo patogenetico proposto integra i tre punti salienti della malattia, che sono: 

la presenza dei depositi granulari di IgA nella giunzione dermo-epidermica su cute sana e perilesionale;

l’associazione con un enteropatia glutine sensibile spesso asintomatica;

l’elevata frequenza di specifici aplotipi HLA (HLA-A1, -B8, -DR3, -DQw2).

I pazienti che presentano questi specifici aplotipi avrebbero una particolare suscettibilità immunologica, basti pensare che altre malattie autoimmuni, come la sindrome di Sjögren, la malattia di Gravès ed altre, condividono gli stessi HLA. Tale suscettibilità quando combinata con altri geni, non ancora caratterizzati, determinerebbe un’aumentata risposta immunologica alle proteine del glutine introdotte con la dieta.

I pazienti che presentano una gastroenterite glutine-sensibile isolata, avrebbero una suscettibilità alle proteine del glutine elevata, con l’induzione di manifestazioni gastrointestinali acute che verrebbero prontamente controllate con una dieta glutine-priva; nei pazienti con dermatite erpetiforme invece la suscettibilità alle proteine del glutine sarebbe più bassa, risulterebbe uno scarso interessamento intestinale, spesso inapparente, con una risposta immune a livello intestinale bassa, ma di tipo cronico, con produzione di anticorpi IgA, che in piccole concentrazioni potrebbero passare in circolo e legarsi alla cute.

L’assenza di una sintomatologia gastroenterica e quindi la continua assunzione del glutine con la dieta, rappresenterebbe un continuo stimolo antigenico. La concentrazione delle IgA a livello cutaneo aumenterebbe fino a formare i depositi caratteristici, ma non sarebbero in grado da sole di produrre il danno cutaneo.

Nella dermatite erpetiforme sarebbero infatti necessari anche 10-20 anni affinché si realizzino i depositi cutanei di IgA e 10-15 anni di dieta glutine-priva affinché gli stessi scompaiano.

A livello intestinale si realizzerebbe una reazione cellulo-mediata T, con produzione di citochine quali l’IL2, il GM-CSF, l’IFNγ ed altri. Queste citochine possono fungere da importanti modulatori del danno epiteliale che si sviluppa nella dermatite erpetiforme, interagendo con le cellule effettrici della risposta immune ed in particolare con i PMN, che verrebbero “armati”, ed aumenterebbero in circolo. Si è visto infatti che i PMN normali non si legano in vitro alla cute che presenta i depositi di IgA, mentre lo fanno i PMN trattati con GM-CSF.

Il GM-CSF sarebbe pertanto in grado di indurre l’espressione del recettore Fc per le IgA sui PMN.

Quando, continuando l’assunzione di glutine con la dieta, i depositi di IgA a livello cutaneo aumentano, così come i PMN “armati” in circolo, basterebbe un minimo trauma (vasodilatazione) per provocare il danno, il legame tra la frazione 

Fc dei PMN e le IgA determinerebbe direttamente la liberazione di enzimi lisosomiali e derivati instabili dell’O2.

Accanto a questo meccanismo, il danno potrebbe anche essere mediato dalla attivazione del complemento attraverso la via alternativa, infatti accanto ai depositi di IgA nella GDE si ritrova spesso la terza frazione del complemento, soprattutto su cute lesa. Questo però non appare come principale meccanismo del danno, per cui riveste un’importanza secondaria. 

Recenti studi inoltre hanno messo in evidenza il ruolo esercitato dai granulociti eosinofili nella patogenesi della dermatite erpetiforme. Si è visto infatti che i granulociti eosinofili sono presenti nell’infiltrato già dalle fasi iniziali della malattia, soprattutto in sede perivasale, la loro attivazione e la successiva liberazione di mediatori contribuirebbe al distacco dermo-epidermico. Tra questi un ruolo di primo piano spetterebbe alla proteina eosinofila cationica fornita di attività litica sulle membrane cellulari.


 Dott.ssa Sonia Devillanova